Синдром криглера-найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Синдром Криглера-Найяра возникает из-за недостатка или дефицита фермента уридиндифосфата глюкуронозилтрансферазы. Описаны формы 1 и 2 типа заболевания.

Это редкое наследственное нарушение метаболизма билирубина. Билирубин, химическое вещество, образованное в печени вследствие распада крови, не может быть разрушено при этом заболевании.

Избыточный билирубин приводит к желтухе. Болезнь типа 1 является тяжелой, вскоре после рождения. Тип 2 (также называемый синдромом Ариаса) появляется позже, обычно в позднем младенчестве или детстве.

Дети с заболеванием типа 1 имеют очень высокий уровень билирубина. Умирают от накопления желчных пигментов в головном мозге до достижения возраста одного года, хотя возможна выживаемость до взрослой жизни. Лечение включает фототерапию и трансплантацию печени.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Повреждение мозга менее вероятно при синдроме Криглера-Найяра 2-го типа. Пострадавшие дети обычно имеют менее выраженную гипербилирубинемию (повышенные уровни билирубина), выживают до взрослой жизни. Болезнь реагирует на лечение фенобарбиталом.

Причины, факторы риска, заболеваемость

Синдром Криглера-Наджара возникает из-за недостатка или дефицита фермента уридиндифосфата глюкуронозилтрансферазы.

Это приводит к желтухе, желтому обесцвечиванию кожи, глаз. Избыточный билирубин повреждает мозг, мышцы, нервы. Мутации гена UGT1A1 отвечают за синдром.

При Криглер-Наджаре типа 1 практически отсутствует функциональная активность фермента. Пациенты с типом 2 имеют до 10% от нормальной активности фермента.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Синдром является унаследованным. Он передается аутосомно-рецессивным способом. Для выявления серьезного заболевания ребенку требуется копия дефектного гена обоих родителей. Родители, у которых есть только один дефектный ген, называются носителями. Они имеют половину ферментативной активности нормального человека.

Узнать больше  Детский нефротический синдром

Синдром Найяра чрезвычайно редок, всего несколько сотен случаев, описаны в мировой литературе.  Происходит у менее 1 на 1 000 000 новорожденных. Поражает в равной степени все расы.  Брак между кровными родственниками является фактором риска.

Признаки, симптомы

  • Тип 1 характеризуется интенсивной желтухой в первые дни жизни с желтым обесцвечиванием кожи, глаз. Эта желтуха, сохраняется после. Накопление билирубина (особенно нерастворимой в воде формы, называемой неконъюгированным билирубином) в головном мозге, наносит ему ущерб, что приводит к изменениям мышления.

За этим может последовать тяжелая форма повреждения головного мозга, называемая kernicterus (билирубиновая энцефалопатия). Симптомы kernicterus включают низкий мышечный тонус, глухоту, летаргию. Состояние часто является фатальным.

До появления фототерапии большинство пациентов с синдромом Криглера-Найяра типа 1 умирало в младенчестве или раннем детстве.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

  • Тип 2 менее выражен, появляется позже, обычно в позднем младенчестве или детстве. Хотя необычный, kernicterus может возникать во всех возрастах. Пациенты с заболеванием типа 2 редко могут вырабатывать нужные вещества во время таких состояний, как голодание, интеркуррентная болезнь.

Диагностика

Диагностика основана на тестах, которые оценивают функцию печени. К ним относятся:

  • Измерение конъюгированного (связанного) и неконъюгированного (несвязанного) билирубина крови. Также измеряется общий уровень билирубина.
  • Биопсия печени.
  • Анализ ферментов, при котором оценивается уровень фермента уридиндифосфата глюкуронозилтрансферазы.

Клиническое подозрение вызывает развитие желтухи в первый день рождения (патологическая желтуха), которая сохраняется после.

Лечение

Фототерапия превращает билирубин в растворимые формы, которые можно выводить с мочой. Болезнь типа 2 менее выражена и поддается лечению с помощью фенобарбитала.

Тип 1

До появления фототерапии большинство пациентов с синдромом Криглера-Наджара типа 1 умирало в раннем детстве.

Фототерапия или светотерапия

Метод, при котором пациент подвергается воздействию определенных длин волн света. Фототерапия превращает билирубин в растворимые формы, которые выводятся с мочой. Фототерапию иногда дополняют методикой, называемой плазменным обменом. При этой процедуре избыточный билирубин из крови отфильтровывается.

Узнать больше  Синдром нарциссической жертвы: Что это такое?

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Ранняя трансплантация печени (до наступления повреждения головного мозга) может спасти жизни.

  • Соединения кальция иногда используются для связывания и удаления билирубина. Химические вещества, такие как олово протопорфирин или олово-мезопорфирин помогают уменьшить уровень билирубина в качестве чрезвычайной ситуации, но эффект является временным.

Синдром типа 2

Тип 2 менее выражен, поддается лечению с помощью фенобарбитала. Этот препарат относится к группе, называемой барбитуратами. Однократная доза фенобарбитала поддерживает клинически безопасные концентрации билирубина в плазме.

Прогноз

Тип 1 тяжелый и может привести к смерти в детстве, если его не лечить. Младенцы, которые выживают, нуждаются в ежедневном лечении, поскольку желтуха имеет тенденцию сохраняться.

Ожидаемая продолжительность жизни для этого типа составляет 30 лет. Ущерб головного мозга определяется в большинстве случаев.

Болезнь типа 2 менее выражена, имеет меньше симптомов и меньше повреждений органов.

Осложнения

Криглер Найяр может вызвать повреждение головного мозга (kernicterus) и хроническую желтуху.

Источник: https://ovp1.ru/genetic/kriglera-najyara

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра — это тяжёлое генетически обусловленное заболевание, характеризующееся гипербилирубинемией. Имеет одинаковое распространение среди представителей всех рас и полов. Сопровождается серьёзными неврологическими нарушениями и выраженной желтухой.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Впервые патология была описана американскими детскими врачами в середине 20 века. Синдром был назван их фамилиями, а дальнейшие исследования показали, что оно является наследственным. Преобладает аутосомно-рецессивный тип наследования.

Патология встречается довольно редко, примерно у одного человека из миллиона. Крайне важно выявить эту болезнь как можно раньше, в идеале — ещё до рождения младенца. Только в этом случае возможно принять эффективные терапевтические меры.

Причины

Причиной патологии являются мутации определенного гена, отвечающего за выработку и активность одного из печеночных ферментов. Этот фермент необходим для одной из биохимических реакций, в результате которой билирубин утрачивает значительную долю своей токсичности, а также становится водорастворимым, и способным выводиться из организма.

Синдром Криглера-Найяра характеризуется низкой активностью и медленной выработкой этого фермента, что значительно снижает скорость процесса связывания и выведения билирубина. В некоторых особо тяжёлых случаях этот процесс не происходит вообще.

Результатом отсутствия печеночного фермента становится крайне медленное выведение билирубина из организма и накопление его в тканях.

Избыток билирубина в крови приводит к тому, что ткани и кожные покровы окрашиваются в характерный жёлтый цвет. Однако это химическое соединение является чрезвычайно токсичным для человека.

При достижении определённой концентрации он становится способен преодолевать защитный барьер головного мозга и оказывать негативное влияние на функционирование нервной системы.

Это приводит к развитию тяжёлых органических поражений головного мозга.

Симптоматика и классификация

В гене, являющемся виновником данной патологии, могут происходить различные типы мутаций. Иногда они приводят к развитию других болезней, характеризующихся гипербилирубинемией, таких как, например, синдром Жильбера.

На сегодняшний день учёные выделяют два различных дефекта гена, обусловленных разными видами мутаций. В зависимости от этого синдром Криглера-Найяра может быть 1 и 2 типа.

Первый тип

Первый тип болезни характеризуется быстрым течением, серьёзными поражениями и крайне неблагоприятным прогнозом. Желтуха проявляется буквально в первые часы жизни ребенка.

Генетическая аномалия такова, что печеночный фермент, необходимый для связывания и обезвреживания билирубина, в организме человека отсутствует совсем.

В таких условиях накопление билирубина в тканях происходит стремительно, он преодолевает порог предельной концентрации и легко минует гематоэнцефалический барьер.

Довольно быстро развиваются тяжёлые неврологические нарушения, умственное и физическое развитие таких детей происходит намного медленнее, чем у нормальных малышей. Динамика заболевания отрицательная, состояние ребенка постоянно ухудшается. Желтушность кожи принимает всё большую выраженность. Даже интенсивное лечение не приводит к желаемому результату. Такие больные крайне редко живут более нескольких месяцев.

Второй тип

Второй тип синдрома Криглера-Найяра также возникает вследствие генных мутаций, но протекает менее тяжело. Активность печеночного фермента составляет порядка 20% от нормы.

В первые месяцы жизни у больных отмечается слабо выраженная желтуха, а неврологические поражения могут проявляться к подростковому возрасту. Это происходит, как правило, в отсутствие лечения.

Если заболевание выявлено вовремя, проводится адекватная терапия и строго соблюдаются врачебные рекомендации, то поражения нервной системы могут не проявиться вовсе.

Желтуха при втором типе синдрома Криглера-Найяра может проявляться эпизодически и свидетельствовать о том, что гипербилирубинемия приняла тяжёлое течение, и состояние пациента начинает ухудшаться.

Если рекомендации лечащего врача соблюдаются пациентом неукоснительно, а лечение назначено эффективное, то человек может прожить довольно долго, не испытывая никаких затруднений и симптомов неврологических нарушений.

Возрастные изменения могут усугубить течение заболевания, иногда у больных наблюдаются приступы, напоминающие эпилептические, может развиваться нистагм.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Диагностика

Для постановки диагноза проводится осмотр ребенка. При первом типе болезни уже в первые дни жизни выявляется выраженная желтуха. При втором типе изменение цвета кожи может происходить в возрасте от нескольких месяцев до 20 лет. Диагностика проводится с помощью общего и биохимического анализов крови, а также исследований мочи и жёлчи.

Обязательно проводится молекулярная диагностика, исследования генотипа для выявления генных мутаций. Неврологические нарушения при первом типе болезни проявляются в первые дни или месяцы жизни. При втором типе заболевания они могут манифестировать уже во взрослом возрасте, а при хорошем лечении не проявиться вообще.

Когда у новорождённого развивается желтуха, это может быть признаком различных патологий, как не очень опасных, так и серьёзных, таких как синдром Криглера-Найяра. Поэтому при первых признаках желтухи проводятся всесторонние исследования для исключения этой патологии. Дифференцирование проводится в отношении синдрома Дабина-Джонсона, болезнью Ротора, синдромом Жильбера.

Методы лечения

Специфической терапии при данном заболевании на сегодняшний день не разработано. Лечение направлено на понижение уровня билирубина, скорейшее его выведение из организма, а также предотвращение развития неврологических нарушений. При первом типе заболевания прогноз настолько плохой, что интенсивная терапия может лишь ненадолго продлить жизнь маленькому пациенту.

Читайте также:  Пропранолол: инструкция по применению, аналоги, отзывы

Наиболее эффективной методикой лечения на сегодняшний день является пересадка печени. Однако такие меры не всегда удаётся предпринять вовремя и не всегда они эффективны.

Трудности связаны и с поиском подходящего донора, и с результатами приживления трансплантированного органа.

Так как именно в недостаточности или недостаточной активности определенного печеночного фермента заключается патология, то пересадка, прошедшая успешно, может помочь.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечениеСтарая и пересаженная печень

Для лечения пациентов с синдромом Криглера-Найяра типа два применяются препараты группы барбитуратов, как правило, фенобарбитал. Эти медикаменты помогают печени синтезировать необходимый фермент, а также способствуют утилизации билирубина.

Также могут быть назначены процедуры очищения крови с целью выведения излишков билирубина — плазмаферез или гемосорбция.

Как и при других генетических аномалиях, характеризующихся гипербилирубинимией, хорошие результаты даёт проведение процедур фототерапии. Это метод позволяет довольно успешно устранять из тканей скопления билирубина.

Больным с синдромом Криглера-Найяра показано употребление достаточного количества жидкости. Это также позволяет выводить из организма токсичный билирубин, посредством мочеиспускания. Важно не допускать обезвоживания.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

В процессе лечения проводится постоянный диагностический мониторинг для отслеживания динамики патологического процесса.

Прогноз и рекомендуемая профилактика

Прогноз при первом типе патологии крайне неблагоприятный: даже при интенсивном лечении, как правило, врачам ничего не удаётся сделать.

При втором типе заболевания прогноз напрямую зависит от тяжести течения патологического процесса, а также своевременности и эффективности принимаемых терапевтических мер.

Адекватное лечение помогает уменьшить тяжесть клинических проявлений и снизить риск развития неврологический нарушений.

Профилактика данного заболевания практически невозможна. Единственной мерой является внимательное наблюдение беременности, а также консультация специалиста-генетика при планировании зачатия у тех женщин, в семьях которых наблюдались подобные генетические аномалии.

Источник: https://MrFilin.com/sindrom-kriglera-naiyara

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа

Синдром Криглера-Наджара (Криглера-Найяра) — врожденная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, редко встречающаяся болезнь, передающаяся по наследству и проявляющаяся выраженной желтушностью кожных покровов и симптомами со стороны центральной нервной системы. Заболевание является тяжелой метаболической патологией из-за дефицита ферментов, участвующих в обмене билирубина.

Особенности заболевания

Билирубин — это основной компонент желчи в организме. Он образуется при распаде белков крови (гемоглобина — белка-переносчика кислорода) и мышц (миоглобина), выводится с калом и мочой. При формировании билирубин называется неконъюгированным, или непрямым, свободным.

Такая фракция билирубина является токсичной для организма: она не растворяется в воде и может проникать сквозь клеточную мембрану и гематоэнцефалический барьер (преграду между кровеносными сосудами и нервными клетками головного мозга), приводя к нарушению функции клеток.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Поступая в печень с током крови и взаимодействуя со специальными активными веществами-ферментами, билирубин становится конъюгированным, или прямым, связанным. Связанный билирубин является водорастворимым и малотоксичным. Он поступает в тонкий кишечник и выводится из организма.

Современные возможности диагностики позволяют определить уровень общего, связанного и свободного билирубина в сыворотке крови. Эти показатели входят в стандарт биохимического анализа, проводимого в любой лаборатории.

Синдром Криглера-Найяра — это патология обмена билирубина, сопровождающаяся увеличением его токсичной фракции, которая оказывает влияние на все органы и системы.

Причины развития

Заболевание связано с мутацией гена, кодирующего выработку фермента глюкуронилтрансферазы. Этот фермент переводит свободный токсичный билирубин в связанный, безопасный для организма.

При болезни Криглера-Найяра токсичный непрямой билирубин не обезвреживается глюкуронилтрансферазой и циркулирует в крови, вызывая симптомы болезни.

При первом типе заболевания отмечается абсолютный дефицит этого фермента, при втором типе он есть в малом количестве.

Формы

Данный синдром включает в себя две генетически разнородные формы.

I тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу (оба родителя являются носителями дефектного гена, вероятность развития заболевания у ребенка в таком случае — 50%).

Для таких детей характерна интенсивная желтушность кожных покровов и слизистых оболочек глаз и ротовой полости, которая развивается сразу после рождения и сохраняется в течение всей жизни.

Неконъюгированный билирубин в биохимическом анализе крови в 15–50 раз превышает верхнюю границу нормы.

Данная форма в случае отсутствия адекватной терапии сопровождается прокрашиванием ядер головного и спинного мозга (ядерной желтухой) и развитием энцефалопатии.

Для дифференциальной диагностики назначают Фенобарбитал с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени, который при 1 типе не приводит к уменьшению концентрации билирубина крови.

Болезнь Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу (может быть унаследована ребенком, если носителем мутантного гена является хотя бы один из родителей). Этот тип характеризуется прогностически более благоприятным течением и сопровождается более слабой желтухой кожи, чем первый тип. Неконъюгированный билирубин в сыворотке крови повышен в 5–20 раз.

При применении Фенобарбитала в течение 3 дней происходит уменьшение сывороточной концентрации билирубина не менее чем наполовину.

Дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови чаще всего не превышает 340 мкмоль/л.

Поражение центральной нервной системы (билирубиновой энцефалопатии) отмечается реже, чем при типе I, и в основном происходит в течение первых 7 дней после родов при воздействии других патологических факторов.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Симптомы

Клинические проявления болезни Криглера-Найяра зависят от типа заболевания.

I тип протекает тяжело и характеризуется прогрессирующим злокачественным течением. Симптомы начинают проявляться в течение первых часов жизни.

Основным симптомом является интенсивное желтушное прокрашивание кожных покровов и слизистых оболочек полости рта и глаз. Кроме того, у младенца можно выявить клинику билирубиновой энцефалопатии.

На начальных стадиях болезни ребенок апатичен, сонлив, лежит в расслабленной позе, плохо сосет материнскую грудь, вяло реагирует на внешние раздражители. Может отмечаться рвота, срыгивание, блуждающий взгляд.

При возникновении ядерной желтухи наблюдается вынужденное положение тела со сжатыми в кулаки руками, судороги, дрожание кистей, выбухание большого родничка (симптом повышения внутричерепного давления), ребенок пронзительно кричит. В дальнейшем отмечается отставание в умственном и физическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на внешние раздражители.

Смерть таких детей наступает в течение первых 2 лет жизни и связана с тяжелыми проявлениями нарушения центральной нервной системы. До подросткового возраста дети доживают редко.

При II типе течение более благоприятное. Первые проявления начинаются позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет жизни. Иногда желтуха начинает появляться только в подростковом возрасте. Возникновение билирубиновой энцефалопатии провоцируют внешние факторы: стрессы или инфекции. Протекает она с минимальными клиническими симптомами (головной болью, дрожью пальцев рук).

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Осложнения

Помимо наиболее тяжелого осложнения этого синдрома — билирубиновой энцефалопатии, возможны также и другие последствия повышенной концентрации билирубина в сыворотке крови:

  • хронический гепатит (воспаление печени);
  • холецистолитиаз (образование билирубиновых камней в желчном пузыре);
  • холедохолитиаз (образование камней в желчных протоках);
  • печеночная колика — острое проявление желчнокаменной болезни.

Диагностические мероприятия

Синдром врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии следует дифференцировать с физиологической желтухой новорожденных.

Физиологическая желтуха новорожденных — это не болезнь, а нормальные проявления адаптации ребенка к внешней среде, регистрируемые у 60–80% новорожденных.

При этом желтуха проявляется на 3–4 день после родов и длится не более 2 недель, ребенок чувствует себя хорошо, аппетит сохранен, нет неврологических симптомов. Значение билирубина редко превышает 308 мкмоль/л.

К первой неделе жизни цвет кожи ребенка приходит в норму.

К другим патологическим состояниям, способным вызвать желтуху у детей, относят гемолитическую болезнь новорожденных (когда у резус-отрицательной матери рождается резус-положительный ребенок), нарушения в структуре эритроцитов и гемоглобина, обширные кровоизлияния, гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Синдром II типа клинически похож с синдромом Жильбера (доброкачественной гипербилирубинемией).

Диагноз этого тяжелого врожденного заболевания устанавливается на основании прогрессирующего нарастания уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина по данным биохимического анализа крови, не связанного с гемолизом (распадом) эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема Фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами.

Методы лечения

Терапия врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии различается в зависимости от типа заболевания.

При I типе проводят внутривенное введение плазмы крови донора для разрушения неконъюгированного билирубина. Параллельно проводят процедуры фототерапии (лечения светом), которые усиливают эффекты донорской плазмы. При тяжелых, резистентных к медикаментозному лечению формах, осуществляют хирургическое лечение — трансплантацию печени, что позволяет продлить жизнь больным данной патологией.

II тип болезни эффективно лечится курсами фототерапии, приемом Фенобарбитала и Активированного угля, проведением плазмафереза.

Фототерапия является наиболее предпочтительным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим снизить уровень непрямого билирубина.

В течение первых 10 дней жизни такие дети находятся в специальных боксах, позволяющих постоянно проводить фототерапию с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л.

В дальнейшем продолжительность фототерапии уменьшается до 10–16 часов в сутки.

Прогноз и профилактика

Семейным парам, у которых есть указания в анамнезе на наличие гипербилирубинемии, необходимо посетить врача-генетика и провести молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутантных генов. Если у уже рожденного ребенка диагностирован данный синдром, особенно первого типа, рекомендуется воздержаться от планирования беременности.

Читайте также:  Дюфалак - инструкция по применению, показания и противопоказания

При первом типе прогноз неблагоприятный: дети погибают в первые годы жизни от билирубиновой энцефалопатии. При втором типе пациенты могут жить многие десятилетия.

Для профилактики обострений при втором типе необходимо изменить образ жизни:

  • избегать стрессов и эмоциональных нагрузок, тяжелых физических упражнений;
  • профилактировать инфекционные заболевания, в т. ч.простуды;
  • отказаться от вредных привычек, особенно от употребления алкоголя;
  • не принимать препараты, способные негативно влиять на печень.

Пациенты с этим заболеванием должны регулярно наблюдаться у гастроэнтеролога, чтобы своевременно выявлять возможные осложнения.

Источник: https://kiwka.ru/pechen/sindrom-kriglera-nayara.html

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).

Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром.

Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии.

Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек.

В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.

Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа: причины и лечение

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты.

В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление.

Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи.

Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.

Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента.

Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный.

При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.

В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1.

Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков.

Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус.

Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении.

Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).

Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена.

У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность.

Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.

В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения.

В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе.

Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента.

С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.

Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов.

При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов).

У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.

При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина.

Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2.

Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций.

При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.

Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС.

Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода.

Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента.

Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма.

Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови.

Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.

Прогноз и профилактика синдрома Криглера-Найяра

Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии.

Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний.

Читайте также:  Пальпация и перкуссия печени детей и взрослых: методика, результат

В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха.

Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/genetic/Crigler-Najjar-syndrome

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – это хроническое злокачественное функциональное заболевание печени, передающееся по наследству и характеризующееся поражением нервной системы и выраженной желтухой. Описано это заболевание было в середине 20 века двумя учеными (Криглером и Найяром).

Данная патология поражает в основном жителей Азии (на 75-80%), встречается крайне редко, примерно 1 случай на 1 млн. новорожденных детей. В одинаковой степени поражает как мальчиков, так и девочек. Имеет достаточно высокую летальность (смертность), преимущественно в раннем возрасте.

Причины возникновения

Заболевания носит наследственный характер. Мутация, происходящая в некоторых генах, приводит к тому, что происходит нарушение выработки специфического фермента глюкуронилтрансферазы, который в норме связывает билирубин и трансформирует его в прямой (конъюгированный).

При нарушении выработки этого фермента, свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин, образующийся из гемоглобина в крови, попадает в печень, где не в состоянии связаться с ферментом, начинает оказывать свои токсические действия на печень, ЖКТ и нервную систему.

При этом желчь, выделяемая из печени, через желчный пузырь и желчные протоки, не содержит или практически не содержит билирубин.

Классификация

Существует два типа синдрома Криглера-Найяра:

  • Первый тип – полное отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, аутосомно-рецессивный тип наследования, развивается с первых дней после рождения, имеет крайне тяжелое течение, заканчивается летально в первые 2 года жизни;
  • Второй тип – отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы на 20 % от нормы, аутосомно-доминантный тип наследования, носит относительно доброкачественный характер, первые признаки возникают в первые годы жизни ребенка, человек может прожить с данной патологией многие годы при адекватном выполнении всех рекомендаций врача.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

Симптомокомплекс при синдроме Криглера-Найяра зависит от типа заболевания.

Симптомы первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Начало заболевания в первые часы-дни жизни ребенка;
  • Резкая желтушность кожи и видимых слизистых (склеры, полость рта);
  • Судороги;
  • Повышенный тонус (гипертонус) на руках, ногах, шее;
  • Нистагм (непроизвольное подергивание глазного яблока);
  • Резкий подъем уровня билирубина – более 200 мкмоль/л, неконъюгированный билирубин выше нормы в 20-50 раз;
  • Желчь не содержит связанный билирубин;
  • Отставание в умственном развитии;
  • Летальный исход возникает в первый-второй год жизни от билирубиновой энцефалопатии.

Билирубиновая энцефалопатия имеет 4 фазы развития и свои симптомы:

Первая фаза:

  • Повышенная сонливость;
  • Апатия;
  • Ребенок слабо сосет;
  • Мышечный гипотонус (все тело полностью расслаблено);
  • Редкое дыхание;
  • Монотонный плач, крик;
  • Резкая реакция на минимальные раздражители;
  • Рвота ранее съеденной пищей;
  • Цианоз (синюшная кожа);
  • Блуждающий взгляд.

Вторая фаза:

  • Пронзительный, практически постоянный крик;
  • Резко повышенный тонус в ножках и ручках (не разгибаются колени, ручки сжаты в кулачки);
  • Ригидность затылочных мышц (невозможно наклонить головку ребенка так, чтобы он подбородком дотянулся до грудной клетки);
  • Выбухание большого родничка;
  • Выраженный тремор (дрожь) рук;
  • Полное отсутствие сосательного рефлекса;
  • Замедление частоты сердечных сокращений;
  • Судороги;
  • Замедление дыхания с периодами апноэ (отсутствие дыхания на короткое время);
  • Нистагм.

Третья фаза:

  • Кратковременный период ложного благополучия. Все признаки 2 фазы практически полностью уходят.

Четвертая фаза:

  • Нистагм;
  • Ребенок не умеет держать самостоятельно головку;
  • Параличи и парезы тела;
  • Отсутствие реакции ребенка на родителей;
  • Отсутствие реакции ребенка на игрушки и другие отвлекающие предметы;
  • Летальный исход, как финал заболевания (в 1% случае пациентов с 1 типом данного синдрома доживают до 10-15 лет, остальные погибают от 6 месяцев до 2 лет).

Симптомы второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Первые признаки заболевания возникают в раннем детском возрасте (первые года жизни);
  • Желтуха – появляется чаще всего в подростковом возрасте;
  • Редкие судороги;
  • Незначительное отставание в физическом и психическом развитии (данный симптом может и отсутствовать);
  • Несколько повышенный тонус в конечностях;
  • Повышение уровня билирубина и несвязанного билирубина (выше нормы в 5-20 раз);
  • В кале повышенное содержание уробилиногена;
  • Продолжительность жизни практически не уменьшается.

Диагностика

  • Биохимический анализ крови – повышение общего и неконъюгированного билирубина (резкий подъем при 1 типе и умеренный при 2 типе) до 350-850 мкмоль/л и выше, отсутствие конъюгированного билирубина;
  • Генетический анализ – обнаружение мутированного гена (UGTIAI);
  • Проба с фенобарбиталом – при первом типе синдрома билирубин не снижается на прием фенобарбитала (проба отрицательная), при втором типе – билирубин снижается (проба положительная). Является патогномоничным признаком при различии типов синдрома Криглера-Найяра;
  • Биопсия и последующая микроскопия печени – отсутствие пигментных включений. Патогномоничный отличительный признак от синдрома Дубина-Джонсона.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Терапевтические мероприятия первого и второго типа данного синдрома несколько отличаются друг от друга.

Лечение первого типа синдрома Криглера-Найяра

  • Внутривенное введение донорской плазмы крови – происходит разрушение неконъюгированного билирубина и его выведение из организма. Кратность введения и количество плазмы подбирается индивидуально под каждого пациента;
  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Трансплантация печени – способствует значительному улучшению обмена билирубина и продлевает жизнь таким пациентам на многие годы.

Лечение второго типа синдрома Криглера-Найяра

  • Фототерапия (метод физиотерапии) – способствует разрушению несвязанного билирубина и усиливает эффект от донорской плазмы;
  • Фенобарбитал принимается внутрь или вводится внутривенно (в зависимости от возраста и тяжести состояния пациента). Взрослым – по 1-5 мг на каждый кг веса, а детям – по 3-5 мг на каждый кг веса в сутки;
  • Плазмаферез – проводится при обострении заболевания для ускоренного снижения несвязанного билирубина;
  • Активированный уголь – 1 таблетка на каждые 10 кг веса пациента за прием, до 3 раз в сутки, между приемами пищи – позволяет сорбировать и вывести несвязанный билирубин из полости кишечника.

Осложнения

При первом типе синдрома Криглера-Найяра за 1-2 года от начала заболевания (зачастую с рождения) развивается билирубиновая энцефалопатия, которая приводить к летальному исходу.

Второй тип данного заболевания протекает без осложнений и его прогноз благоприятный.

Профилактика

В качестве профилактики рождения детей с синдромом Криглера-Найяра семейным парам, в анамнезе которых есть данная патология, необходимо пройти консультацию генетика и сдать кровь на пораженные гены. В случае уже имеющихся детей с такой болезнью рекомендовано отказаться от последующих родов.

При наличии синдрома Криглера-Найяра второго типа рекомендовано соблюдать несколько правил:

  • Не употреблять гепатотоксичные медикаменты и средства, вытесняющие билирубин при связывании глюкуронилтрансферазу (гепарин, аспирин, оральные контрацептивы и пр.);
  • Не употреблять алкогольные напитки;
  • Избегать физических нагрузок, в особенности тяжелых;
  • Избегать всевозможных инфекций и простудных заболеваний;
  • Соблюдать все рекомендации лечащего врача;
  • Своевременно проходить повторные обследования.

Источник: http://gepatus.ru/bolezni/sindrom-kriglera-nayara

Синдром Криглера Найяра — симптомы и последствия болезни

Что такое синдром Криглера Найяра и признаки заболевания

Синдром Криглера Найяра — это генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением процесса разрушения и выведения билирубина. В результате этого, у человека образуется избыток этого вещества, который ведет к развитию желтухи и неврологическим нарушениям.

Стоит отметить, что диагностика болезни очень важна. Чем раньше диагносцируют заболевание, тем более хорошие прогнозы на лечение будут в будущем.

Болезнь Криглера Найяра является одной из форм ферментопатий, причина которой кроется в недостаточной выработке уридиндифосфатглюкуронидазы.

Симтоматика заболевания очень ярко подчеркивает наличие заболевания. Как правило, его обнаруживают в пренатальном периоде, то есть в первые часы после рождения ребенка.

Для синдрома характерно:

  • яркая желтушность кожи;
  • высокий уровень билирубина;
  • непроизвольное подергивание глазных яблок;
  • повышенная сонливость;
  • судороги;
  • гипертонус в конечностях;
  • апатия;
  • плохой сосательный рефлекс;
  • постоянная рвота.

Разновидности заболевания

Различают синдром Криглера Найяра: 1 и 2 типа.

Рассмотрим их отличительные особенности:

  1. Первый тип. У детей наблюдается полное отсутствие фермента. Тип наследования носит аутосомно-рецессивный характер. Диагносцируется в первые часы жизни ребенка и, как правило, приводит к летальному исходу через несколько лет жизни (от 1 до 3).
  2. При втором типе у детей наблюдается частичное отсутствие фермента на 20% от нормы. Тип наследования носит аутосомно-доминантный характер. Синдром нельзя диагносцировать сразу после рождения, он начинает проявлять себя спустя пару лет . При таком течении болезни, человек может выжить, если будет придерживаться строгих рекомендаций и постоянного медикаментозного лечения.

Диагностика заболевания довольно проста. Для изучения необходим биохимический анализ крови и последующая биопсия печени.

Лечение синдрома носит симптоматический характер, так как причина заболевания не поддается терапии. Для продления жизни пациентов используют методы фототерапии и плазмафареза. В критических случаях осуществляется переливание донорской крови, трансплантация печени и прием сильнодействующих препаратов из группы барбитуратов.

  • Понравилась публикация?
  • Поставь ей оценку — кликай на звезды!

Источник: https://www.spacehealth.ru/zabolevaniya-pecheni/parenhimatoznye/funktsionalnye-narusheniya/sindrom-kriglera-najyara/sindrom-kriglera-najyara-simptomy-i-posledstviya-bolezni/

Ссылка на основную публикацию